Nghiên cứu mới tiết lộ sự giảm biểu hiện của một loại enzyme quan trọng ở những người nghiện rượu

Đối với những người nghiện rượu, việc tự chủ trước ham muốn uống rượu và làm chủ được hành vi của mình là rất khó khăn, đến nay các cơ sở sinh hoá, sinh lý giải cho điều này thì vẫn chưa được hiểu rõ. Tư duy của con người được điều khiển bởi não bộ, vì vậy những nghiên cứu đáp ứng thần kinh trên những người nghiện rượu có thể làm sáng tỏ được vấn đề này. Mới đây, một nhóm các nhà khoa học ở Mỹ và Thụy Điển đã chỉ ra vai trò quan trọng của sự biểu hiện đặc hiệu gene Prdm2trong thùy trán não bộ có thể tham gia vào điều khiển hành vi và ham muốn của người nghiện rượu.

Những đáp ứng thần kinh do sử dụng rượu lâu dài là một phản ứng điển hình cho chứng nghiện rượu và điều này có thể được mô hình hoá một phần ở trên các loài động vật thí nghiệm. Các nhà khoa học đã sử dụng giống chuột đực Wistar và cho tiếp xúc với hơi cồn 14 giờ 1 ngày, từ 19:30 tới 9:30 liên tục trong vòng 7 tuần, sao cho nồng độ cồn trong máu đạt khoảng ~200 hoặc ~300 mg dl−1. Với các mẫu đối chứng thì được nuôi riêng trong lồng khác, tiếp xúc với không khí bình thường.

Các quá trình di truyền học biểu sinh đã được chứng minh là có liên quan giữa sự đáp ứng thần kinh đến sinh bệnh học của chứng nghiện rượu nhưng các cơ chế phân tử cụ thể về sự đáp ứng thần kinh trong việc gián tiếp làm nghiện rượu vẫn chưa được làm sáng tỏ. Đầu tiên, bằng cách sử dụng kỹ thuật RNA-seq, khi so sánh chuột đối chứng và chuột tiếp xúc với rượu, họ tìm ra 22 gene mã hoá cho các enzyme tham gia vào quá trình methyl hoá và acetyl hoá histone, methyl hoá DNA, các protein liên quan đến bromodomain, chromodomain và PHD-domain, cũng như là các enzyme tham gia vào quá trình tái tạo cấu trúc chromatin (chromatin remodeling). Kết quả cho thấy rằng có nhiều quá trình di truyền học biểu sinh bị rối loạn bởi quá trình sử dụng rượu.

Sau khi xác định được sự biến đổi của các nhân tố di truyền học biểu sinh trong quá trình sử dụng rượu. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp và tìm kiếm các dữ liệu microarray có sẵn trên cơ sở dữ liệu đã được công bố trên bigps kết hợp với qRT-PCR để củng cố lại kết quả. Các dữ liệu cho thấy gen Prdm2 có sự biểu hiện rõ rệt ở các vùng của não bộ và dmPFC (dorsomedial prefrontal cortex), một vùng thuộc thuỳ trán. Do đó, tác giả đã đi sâu nghiên cứu về vai trò của Prdm2 tại dmPFC. Khi tiến hành chạy qRT- PCR để so sánh sự biểu hiện của Prdm2 trên con chuột đối chứng và chuột tiêu thụ rượu, tác giả nhận thấy gene này bị giảm biểu hiện mạnh ở con chuột tiêu thụ rượu nhưng có tính đặc hiệu vùng, nghĩa là tại dmPFC có thể nhận thấy sự giảm mạnh nhưng ở một số vùng khác của não bộ chẳng hạn như nucleus accumbens lại không có sự thay đổi. Tuy nhiên, sự biểu hiện của gene này lại được phục hồi khi xử lý các con chuột thí nghiệm với RG108, một chất ức chế methyl hoá DNA. Các kết quả này cho thấy, sự tăng cường methyl hoá sau khi tiếp xúc với rượu đã làm giảm sự biểu hiện của Prdm2.

Vậy sự thay đổi về gene đó có làm thay đổi sự thay đổi về chức năng của enzyme PRDM2 hay không? PRMD2 đã được chứng minh là biến đổi đặc hiệu sự đơn methyl hoá lysin số 9 ở protein H3. Kết quả thí nghiệm trong bài cũng chứng minh là H3K9me bị giảm mạnh ở chuột tiếp xúc với rượu so với chuột đối chứng, tương tự như là sự giảm biểu hiện của gene Prdm2. Bằng kỹ thuật ChIP-Seq, họ đã chỉ ra khi H3K9me bị giảm mạnh làm ảnh hưởng đến hàng loạt gene ở bên trong các synap và liên quan đến hoạt động của các kênh canxi. Hơn nữa, bằng kỹ thuật RNAscope các nhà khoa học đã chỉ ra tại dmPFC,Prdm2 định vị tại cùng vị trí với các nơ-ron thần kinh. Khi tạo thể đột biến gene Prdm2 ở các con chuột bình thường, thì các kiểu hình thu được cũng tương tự như con chuột sử dụng rượu.

Trưởng nhóm nghiên cứu cho hay: “Chúng tôi đã nghiên cứu điều này rất kỹ, enzyme PRDM2 đã được công bố trước đó trong nghiên cứu về ung thư, nhưng chức năng của chúng ở não bộ thì chưa”.

Từ lâu người ta đã cho rằng những người nghiện rượu bị suy giảm chức năng của thuỳ trán, nhưng cơ chế sinh học vẫn chưa đc biết cụ thể. Nhóm nghiên cứu đã lần đầu tiên chỉ ra đc cơ chế phân tử này.

Với các thí nghiệm và kết quả trên, các nhà khoa học đã đưa ra nhận định, nếu như thuỳ trán (cụ thể là dmPFC) bị suy giảm chức năng, rất là khó để chúng ta có thể kiểm soát được ham muốn của mình. Vì enzyme PRDM2 (sản phẩm của gen Prdm2 trong thùy trán) đóng vai trò kiểm soát sự biểu hiện của một số gene và cần thiết cho việc truyền tín hiệu hiệu quả giữa các tế bào thần kinh. Khi quá ít enzyme này được sản sinh, việc truyền tín hiệu không hiệu quả và điều đó có thể dẫn đến giảm nghị lực. Một người có thể kiểm soát hoàn toàn được ham muốn có thể đi qua một quán bar vào một ngày đẹp trời ấm áp và nghĩ “một cốc bia có thể rất tuyệt, nhưng tôi không thể uống bây giờ được, tôi còn phải làm việc”. Một người không thể kiểm soát được ham muốn thì lại nghĩ “trời nóng quá và tôi thì đang khát”. Do đó có thể quan sát thấy các con vật trong thí nghiệm sẽ tiếp tục tiêu thụ rượu, kể cả khi chúng không muốn hay khi chúng phải đối mặt với stress, chúng vẫn nhanh chóng tái uống rượu trở lại.

"Chúng tôi đã tìm ra một biến đổi phân tử đơn lẻ xảy ra có thể dẫn tới việc nghiện ngập và các hậu quả, bệnh tật do nghiện rượu gây ra. Hiện tại, chúng tôi đang tiến hành nghiên cứu cụ thể điều gì xảy ra và hy vọng chúng có thể được ứng dụng. Về lâu dài, chúng tôi mong muốn cống hiến cho sự phát triển của ngành y dược, nhưng trước mắt, có thể làm giảm sự kỳ thị đối với những người nghiện rượu” giáo sư nói.

Kết quả này có thể ứng dụng để chế tạo ra thuốc chữa nghiện rượu. Nghiên cứu được đăng trên tạp chíMolecular Psychiatry ngày 30/8/2016.

Tài liệu tham khảo:

"People with alcohol dependency lack important enzyme", sciencemission, 31 August, 2016

Lược dịch Bạch Lăng Lăng