CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH

CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH

Ths.Bs. Trần Văn Tú

ĐẠI CƯƠNG

• - Tế bào là đơn vị chức năng của tất cả các cơ thể sống.
• - Hệ thần kinh bao gồm các mạng rộng lớn tế bào được kết nối với nhau một cách tinh vi.
• - Mỗi neuron có hàng ngàn các nhánh gọi là đuôi gai (dendrites) và sợi trục (axon) liên kết với các neuron khác.
  • Các đuôi gai truyền tải các thông điệp đến các thân tế bào trong khi các sợi trục mang các thông điệp đi từ thân tế bào này đến một neuron khác.
• - Sự thông tin giữa các neuron được thực hiện nhờ các chất hoá học được phóng thích ở tận cùng thần kinh qua khe synapse.
• - Các neuron nhận thông điệp dưới dạng các hoá chất tương tác với các thụ thể trên bề mặt của màng neuron.
• - Sự tương tác giữa các chất hoá học và thụ thể gây ra các thay đổi về điện và sau đó thay đổi sinh hoá trong neuron tiếp nhận.

CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH

• - Là các chất hoá học nội sinh dẫn truyền tín hiệu từ một neuron đến một tế bào đích qua một synapse.
• - Được đóng gói trong các cúc synapse tập trung thành nhóm nằm dưới màng của đầu tận cùng sợi trục, ở vùng trước synapse.
• - Được giải phóng và khuếch tán qua khe synapse, nơi chúng gắn với các thụ thể chuyên biệt nằm ở màng sau synapse.
• - Sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh thường theo sau một điện thế hoạt động được lan truyền đến synapse, nhưng cũng có thể theo sau một điện thế chọn lọc.
  • Sự giải phóng ở mức độ thấp cũng có thể xảy ra khi không có kích thích điện.
• - Được tổng hợp từ nhiều tiền chất đơn giản như axit amin có rất nhiều trong thức ăn và chỉ cần một ít các phản ứng sinh tổng hợp để chuyển hoá các chất dẫn truyền thần kinh.

LỊCH SỬ PHÁT HIỆN

• - Cho đến đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học vẫn cho rằng phần lớn sự liên lạc giữa các synapse trong não là do điện.
• - Ramón Y Cayal (1852-1934) nhờ sự khảo sát mô học kỹ càng đã phát hiện ra giữa các neuron có một khe hở rộng từ 20-40 nm, mà ngày nay chúng ta gọi là khe synapse.
• - Sự tồn tại của khe hở này dẫn đến suy đoán rằng sự liên lạc giữa các synapse diễn ra là do tín hiệu hoá học được truyền qua khe synapse, và vào năm 1921 nhà dược lí học người Đức Otto Loew (1973-1961) xác nhận rằng các neuron có thể liên lạc với nhau bằng cách giải phóng các chất hoá học.
• - Qua một chuỗi các thí nghiệm trên dây thần kinh (dây thần kinh lang thang) của ếch, Loewi đã làm chậm nhịp tim của ếch bằng cách kiểm soát lượng dung dịch muối hoà tan có mặt xung quanh dây thần kinh phế vị.
• - Trong quá trình hoàn thành thí nghiệm trên, Loewi đã khắng định rằng  sự điều hoà hoạt động tim của hệ thần kinh giao cảm có thể được thay thế bằng sự thay đổi nồng độ các chất hoá học.
• - Ngoài ra, Otto Loewi được xem là người đã phát hiện ra acetylcholine (ACh) - chất dẫn truyền thần kinh đầu tiên được phát hiện. Tuy nhiên, một vài neuron thì liên lạc với nhau qua các synapse điện được thông nối với nhau qua các khe tiếp hợp (gap junction), cho phép các ion nhất định khuếch tán trực tiếp từ tế bào này sang tế bào khác.

XÁC ĐỊNH MỘT CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH

• - Việc xác định bản chất của một chất dẫn truyền thần kinh thường khó thực hiện bằng các thí nghiệm.
  • Ví dụ: ta có thể dùng một kính hiển vi điện tử để nhận dạng cúc synapse nằm trong vùng trước synapse, nhưng không dễ nhận ra chất hoá học được đóng gói trong đó.
• - Trong những năm 1960, một chất hoá học được xem là một chất dẫn truyền thần kinh nếu chúng thoả mãn những điều kiện sau:
  • Có các tiền chất hoặc/và các enzym tổng hợp của chất đó  trên vùng trước của synapse.
  • Chất đó có mặt trong thành phần của vùng trước synapse.
  • Chất đó có mặt trong neuron trước synapse với một lượng đủ để tác động lên neuron sau synapse.
  • Có các thụ thể của chất đó nằm ở vùng sau synapse.
  • Có một cơ chế hoá sinh để làm bất hoạt chất đó.
• - Các tiến bộ trong dược lí học, di truyền học, và giải phẫu thần kinh hoá học đã làm giảm đi rất nhiều sự quan trọng của các qui tắc trên.
• - Các thí nghiệm mà trong những năm 1960 phải mất nhiều năm mới hoàn thành thì ngày nay có thể làm xong trong vài ngày, với độ chính xác cao hơn rất nhiều.
• - Do đó, ngày nay việc xác định một chất hoá học có phải là chất dẫn truyền thần kinh hay khộng rất hiếm khi là một đề tài tranh cãi trong một quãng thời gian dài.

PHÂN LOẠI

• - Có nhiều cách phân loại chất dẫn truyền thần kinh. Cách phân loại phổ biến là chia ra theo nhóm axit amin, các peptid, và các monoamin
• - Các nhóm lớn của chất dẫn truyền thần kinh:
  • Axit amin: glutamat, aspartat, D-serin, axit-gamma-aminobutyric (GABA), glycin.
  • Các monoamin và các amin sinh học khác: dopamin (DA), norepinephrin (NE; NA), epinephrin, histamin, serotonin (SE, 5-HT).
  • Các peptid: somatostatin, chất P, và peptid opioid.
  • Các chất khác: acetylcholin (ACh), adenosin, anandamid, nitric oxid...
• - Ngoài ra, trên 50 peptid có hoạt tính thần kinh đã được phát hiện, và số lượng vẫn còn tiếp tục tăng.
  • Trong đó nhiều chất được giải phóng đồng thời với một chất dẫn truyền tiểu phân tử, nhưng phần lớn các trường hợp, peptid mới là chất dẫn truyền chính tại sinap.
  • Beta-endorphin là một chất dẫn truyền thần kinh đặc trưng, nó tham gia vào phản ứng có tính đặc hiệu cao với các thụ thể opioid trong hệ thần kinh trung ương.
• - Các ion đơn nguyên tử, như kẽm được giải phóng từ synapse, đôi khi cũng được xem là chất dẫn truyền thần kinh, cũng giống như các phân tử khí như Nitric oxid (NO), Hydro sulfur (H2S), và Carbon monoxid (CO).
• - Các chất trên không phải là các chất dẫn truyền thần kinh nếu được xem xét khắt khe dựa trên định nghĩa, do chúng được chứng minh trong thực nghiệm là được giải phóng từ đầu tận cùng sợi trục một cách chủ động, nhưng chúng không được đóng gói trong các túi.
• - Chất dẫn truyền phổ biến nhất là glutamat, một chất kích thích tại hơn 90% các synapse trong não bộ người.
• - Đứng thứ hai là GABA, là chất ức chế tại hơn 90% các sinap không dùng glutamat làm chất dẫn truyền. Mặt dù các chất dẫn truyền khác có mặt tại synapse ít hơn, chúng có thể có chức năng rất quan trọng - phần lớn các thuốc có tác động  đến tâm thần phát huy tác dụng bằng cách thay đổi các hoạt động của một vài hệ thống các chất dẫn truyền thần kinh, thường là tác động qua các chất dẫn truyền khác của glutamat và GABA.
• - Các thuốc gây nghiện như cocain và amphetamin phát huy tác dụng của chúng tương tự như các peptid opioid, tức là tham gia điều hoà lượng dopamin.

CHẤT KÍCH THÍCH VÀ ỨC CHẾ

• - Một chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng trực tiếp duy nhất là kích hoạt một hay nhiều loại thụ thể.
  • Tác dụng này lên tế bào sau sinap phần lớn phụ thuộc vào loại thụ thể chịu tác dụng.
    • Các thụ thể quan trọng nhất của một số chất dẫn truyền thần kinh (như glutamat) chỉ có tác dụng kích thích, làm tăng khả năng làm cho tế bào đích phát ra một điện thế hoạt động.
    • Các thụ thể quan trọng nhất của các chất dẫn truyền thần kinh khác (như GABA) chỉ có tác dụng ức chế.
    • Các chất dẫn truyền thần kinh khác, như acetylcholin vừa có thụ thể kích thích vừa có thụ thể ức chế.
    • Có một số thụ thể gây ra các tác động lên tế bào sau sinap để hoạt hoá các con đường chuyển hoá phức tạp mà không rõ tác động kích thích hay ức chế.

CƠ CHẾ DẪN TRUYỀN

• - Các bước dẫn truyền tại synapse thần kinh
  • Tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh, tích trữ và phóng thích chất dẫn truyền thần kinh.
  • Sự tương tác của chất dẫn truyền thần kinh được phóng thích ra với thụ thể nằm trên màng sau synapse.
  • Sự di chuyển của chất dẫn truyền thần kinh từ màng synapse.
• - Không phải tất cả các chất hoá học dẫn truyền được phóng thích ra từ màng trước synapse đều là chất dẫn truyền thần kinh.
• - Hệ thần kinh sử dụng hai loại hoá chất chính làm chất dẫn truyền: các chất dẫn truyền phân tử nhỏ và các peptide hoạt hoá thần kinh.
• - Các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp trong thân tế bào của neuron rồi được chuyên chở xuống sợi trục đến tận cùng dây thần kinh.
• - Mỗi chất dẫn truyền được sản xuất theo từng bước một do một enzyme khác biệt.
• - Các chất dẫn truyền thần kinh được chứa trong các túi và được phóng thích từ tận cùng sợi trục khi các túi hợp nhất với màng tận cùng sợi trục, làm tràn chất dẫn truyền vào trong synapse, gọi là sự xuất bào.
• - Sự phóng thích nhanh chóng chất dẫn truyền thần kinh là do dòng calcium đi vào trong tận cùng tiền synapse.
  • Nồng độ calcium ngoại bào tăng làm tăng sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh.
  • Nồng độ calcium ngoại bào thì sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh giảm và sau đó là chẹn sự dẫn truyền qua synapse.
  • Dòng calcium đi vào trong tận cùng tiền synapse qua ba loại kênh calcium chính nằm trên màng tế bào tiền synapse: các kênh nhóm P/Q, nhóm N và nhóm R.

CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH

ACETYLCHOLINE

• - Là chất dẫn truyền amine mà không phải axit amin.
• - Sự tổng hợp acetylcholine chỉ liên quan đến một phản ứng men với choline transferase, là enzyme chủ yếu.
• - Hệ thần kinh không tổng hợp được choline, choline dẫn xuất từ thức ăn sẽ được các neuron nơi xảy ra tổng hợp chiếm lấy.
• - Với sự hiện diện của enzyme choline transferase, thì choline kết hợp với coenzyme A để sản xuất ra acetylcholine.
• - Acetylcholine cũng là chất dẫn truyền thần kinh cho tất cả các neuron tiền hạch và các neuron đối giao cảm hậu hạch.
• - Acetylcholine được sử dụng tại nhiều synapse ở khắp nơi trong não.
• - Các neuron cholinergic có rất nhiều trong cấu trúc là các nhân nền sọ.
• - Cơ chế tác dụng:
  • Acetylcholine khi gắn vào thụ thể acetylcholine trên màng hậu synapse sẽ làm các thụ thể liên kết với các kênh sodium mở ra cho phép các dòng ion sodium đi vào gây giảm điện thế màng.
  • Nếu sự khử cực của màng hậu synapse đạt đến ngưỡng, thì một điện thế hoạt động được gây ra trong màng hậu synapse.

CATECHOLAMINS

• - Các chất dẫn truyền catecholamine gồm có dopamine, norepinephrine và epinephrine được tổng hợp từ tyrosine.

• Tyrosine được sản xuất ở gan từ phenylalanine nhờ enzyme phenylalanine hydroxylase.
• Tyrosine được chuyên chở đến các neuron catecholamine-catecholaminergic nơi một chuỗi phản ứng men chuyển nó thành dopamine, neoepinephrine và cuối cùng là epinephrine.

• - Dopamine được các neuron trong nhiều vùng của não sử dụng, các vùng này liên quan đến sự thúc đẩy và tăng cường cũng như thực hiện các chuyển động phức tạp của cơ thể do các lệnh chủ ý đưa ra.

• Các neuro-dopanergic bắt nguồn từ ba nhóm tế bào trong cuống não: vùng sau nhân đỏ; phần đặc chất đen và vùng bụng mái.

• Sự phóng chiếu từ ba nhóm tế bào này đến các vùng riêng biệt của não trước hình thành hệ thống chất đen thể vân; hệ viền vỏ não và hệ giữa vỏ não.

• - Norepinephrine là một chất dẫn truyền thần kinh ở các nhân xanh tại cuống não mà các sợi trục của chúng kéo dài ra đến tận vỏ não, tiểu não và tuỷ sống.

• Tại hệ thần kinh trung ương, norepinephrine là chất dẫn truyền thần kinh ở các neuron hậu hạch của hệ thần kinh giao cảm.

• - Các catecholamine thực hiện các tác động kích thích và ức chế trong hệ thần kinh ngoại biên cũng như hệ thống thần kinh trung ương.

• Tác động kích thích như: tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim và kích thích hoạt động hô hấp và tâm thần vận động, kích thích da và màng nhầy bằng cách cung cấp máu qua sự giãn mạch.
• Tác động ức chế trên cơ trơn ở thành ống tiêu hoá, phế quản phổi cũng như các mạch máu cung cấp máu cho cơ xương.
• Catecholamine làm tăng chuyển hoá của cơ thể như tăng mức độ ly giải glycogen và tiết insulin.

• - Có hai loại gắn kết chính các thụ thể catecholamine, được đặt tên là alpha- và beta- adrenergic.

• Các thụ thể adrenergic được liên kết với các protein G trong bào tương.
• Sau khi hoạt hoá các thụ thể adrenergic, norepinephrine được giữ lại hết vào trong màng synapse để kết thúc hoạt động của nó.

SEROTONIN

• - Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) hình thành từ sự hydroxyl hoá và khử carboxyl hoá của tryptophan.
• - Nồng độ lớn nhất của serotonin được tìm thấy trong các tế bào ưa chrome của đường tiêu hoá.

• Serotonin còn lại được thấy trong hệ thần kinh trung ương và trong tiểu cầu.
• Các thân tế bào của neuron sản xuất ra serotonin khởi đầu được tìm thấy nhân đường đan (raphe nuclei) và vùng lưới của cuống não dưới.

• - Chức năng của serotonin được thực hiện khi nó tương tác với các thụ thể đặc hiệu.

• Có 14 phân nhóm 5-HT, trong đó thụ thể 5-HT1 có 5 phân nhóm, thụ thể 5-HT2 có 3 phân nhóm, thụ thể 5-HT5 có 2 phân nhóm.
• Một số thụ thể serotonin có trong tận cùng thần kinh tiền sinap và một số có trong màng hậu sinap.
• Hầu hết các thụ thể này được liên kết với các protein G điều hoà các hoạt động hoặc của adenylate cyclase hoặc phospholipase C.

• - Sau khi serotonin được phóng thích, một phần của chúng được giữ lại ở tận cùng tiền sinap tương tự như sự giữ lại norepinephrine.
• - Ở hệ thần kinh ngoại biên

• Serotonin có tác dụng nổi trội trong hệ tim mạch, hệ hô hấp cũng như ruột.

• Co thắt mạch là một đáp ứng kinh điển khi dùng serotonin.
• Thụ thể 5-HT2A làm trung gian cho sự kết tập tiểu cầu và sự co cơ trơn.
• Thụ thể 5-HT3 kiểm soát sự nôn ói và 5-HT4 kiểm soát sự tiết.

• - Ở hệ thần kinh trung ương

• Thụ thể 5-HT6 và 5-HT7 được phân phối trên khắp hệ viền.

• Các thuốc 5-HT6 có ái lực cao với thuốc chống trầm cảm.
• Hai phân nhóm thụ thể của serotonin này giữ vai trò điều hoà tính khí, ăn, ngủ và thức tỉnh.

HISTAMINE

• - Là một imidazole và cũng là một autocoid được phóng thích từ các dưỡng bào trong thời gian xảy ra phản ứng viêm.
• - Được tổng hợp từ histidine do sự khử carboxyl hoá tại vùng dưới đồi.
• - Histamine kiểm soát hệ mạch máu, cơ trơn cũng như chức năng các tuyến ngoại tiết, như tiết dịch vị vào dạ dày.

GlLUTAMATE

• - Là chất dẫn truyền thần kích thích nhanh ở não.

• Các synap kích thích nhanh chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương sử dụng glutamate như là một chất dẫn truyền thần kinh.

• - Glutamate hoạt hoá ba loại thụ thể chính

• Thụ thể glutamatergic hướng ion nhạy cảm với Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA).
• Thụ thể glutamatergic hướng ion nhạy cảm với N-methyl-D-aspartate (NMDA).
• Thụ thể hướng chuyển hoá.

• - Thụ thể AMPA

• Liên quan đến việc làm trung gian cho hầu hết các dạng dẫn truyền thần kinh nhanh glutamatergic.
• Liên kết với các kênh ion cho phép các ion sodium và potassium thấm qua.

• - Thụ thể NMDA

• Là các kênh ion dẫn calcium cao cho phép các ion sodium  và potassium thấm qua.

• Có thể được polyamine và glycine điều biến tích cực nhưng lại bị các ion magnesium ở các nồng độ sinh lý chẹn lại theo cách phụ thuộc và sử dụng điện áp.
• Được hoạt hoá sau khi khử cực màng hậu sinap làm giảm bớt sự chẹn magnesium phụ thuộc điện thế.
• Giữ một vai trò chủ yếu trong việc làm trung gian  cho sự tái tạo sinap giúp cho việc học tập và trí nhớ.
• Glutamate kích thích quá nhiều thụ thể NMDA trong các bệnh lý như thiếu máu cục bộ, thiếu oxy và chấn thương, có thể gây ra chết tế bào do quá tải calcium trong tế bào.

• - Thụ thể chuyển hoá

• Được liên kết hoặc với adeenylase hoặc với phospholipase C qua các protein G.
• Sự hoạt hoá các thụ thể chuyển hoá gây ra sự tăng calcium trong bào tương và  giữ một vai trò trong một số dạng tái tạo synapse.

GABA

• - Được tạo thành từ sự khử carboxyl của glutamate nhờ sự xúc tác của men glutamate decarboxylase

• Là enzyme được tạo thành ở nhiều chỗ tận cùng dây thần kinh của não và trong các tế bào beta của tuỵ.
• Glutamate decarboxylase chỉ tìm thấy trong các neuron GABAergic.

• - Thực hiện tác dụng của nó qua hai thụ thể: GABAA và GABAB.
• - Là chất dẫn truyền thần kinh ức chế của dẫn truyền tiền synap trong hệ thần kinh trung ương.

• Sự gia tăng chức năng GABAergic là một phương pháp có hiệu quả trong điều trị một số chứng lo lắng và động kinh.

• - Được sử dụng trong nhiều neuron trung gian ức chế

• Trong các tế bào amacrine của võng mạc.
• Các tế bào hình giỏ của tiểu não
• Vùng hồi hải mã.
• Tế bào Purkinje của tiểu não.
• Các tế bào hạt của bóng khứu giác.

• - Cơ chế tác dụng

• GABA khi gắn với thụ thể GABAA sẽ làm mở các kênh chloride hay các thụ thể GABAB gây hoạt hoá protein G và gây mở kênh potassium.
• Trong cả hai trường hợp, hoặc dòng chloride đi vào hoặc dòng potassium đi ra sẽ gây ra một sự tăng đáng kể điện thế màng.
• Điện thế màng gia tăng này được gọi là điện thế ức chế hậu sinap vì làm giảm tác dụng của các tín hiệu kích thích có thể cùng đến các neuron.
• Dù neuron nhận phân bố thần kinh kích thích và ức chế cũng sẽ sinh ra một điện thế hoạt động phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các tín hiệu kích thích và tín hiệu ức chế.

GLYCINE

• - Là một chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trong khác giữ vai trò ức chế nổi trội trong cuống não cũng như trong các neuron trung gian của tuỷ sống.
• - Mặc dù sự sinh tổng hợp của glysine chưa được nghiên cứu một cách xuyên suốt, người ta nghĩ rằng glysine được tổng hợp từ serine.
• - Glysine hoạt hoá thụ thể  glycine là một kênh chloride, tương tự với các hoạt hoá thụ thể GABA, sự gia tăng vận chuyển chloride đưa đến phát sinh điện thế ức chế hậu synapse.

ATP và ADENOSINE

• ATP

• Tác động trên các động mạch, ruột, phổi và bàng quang.
• Một số neuron phóng thích ATP cùng với các chất dẫn truyền thần kinh khác có thể để gia tăng sự ổn định về hoá học.
• Các thụ thể ATP (P2X và P2Y) phân bố rộng khắp cơ thể.

• Các thụ thể P2X (có 7 phân nhóm) lên kết với các kênh cation, do đó chúng khử cực và kích thích các tế bào sau khi kích thích thụ thể.
• Thụ thể P2Y (5 phân nhóm) liên kết với protein G và làm trung gian cho nhiều tác động sinh lý.
• Các thụ thể P2X có trong các neuron cảm giác của hạch rễ lưng, khi ATP được phóng thích từ các neuron bị tổn thương sẽ hoạt hoá các thụ thể này gây ra một dòng cation lớn đi vào khử cực các neuron và gợi ra các điện thế hoạt động như gây ra đau.

• Vì thế người ta nghĩ rằng ATP và các thụ thể của nó liên quan đến sự khởi xướng tín hiệu đau.

• Các tác động của ATP được kết thúc bởi ectoenzym khử phosphorylate ATP thành adenosine.
• Các nghiên cứu gần đây cho thấy các nucleotidase có thể hoà tan, được phóng thích từ các đầu tận cùng của dây thần kinh giữ vai trò trong việc kết thúc tác động của ATP.

• Adenosine

• Là một chất điều biến thần kinh vì nó tác động đến sự dẫn truyền tín hiệu tại nhiều sinap sử dụng các chất dẫn truyền thần kinh khác.

• Các nghiên cứu gần đây cho thấy bản thân adenosine có thể tương tác trực tiếp với các thụ thể trên bề mặt của các tế bào xung quanh.
• Các thụ thể adenosine có ba phân nhóm khác nhau: A1, A2 và A3.

• Thụ thể A1

• Có nhiều trong tiểu não, liên quan đến sự kiểm soát vận động cơ thể.
• Ở vùng hồi hải mã liên quan đến học tập và trí nhớ.
• Ở đồi thị là trung tâm tiếp nhận rồi truyền tín hiệu lên não.

• Thụ thể A2

• Có nhiều ở thể vân, liên quan đến việc thực hiện các vận động chú ý.
• Ở các nhân cung được cho là có liên quan đến sự nghiện rượu và thuốc.
• Ở khứu giác liên quan đến việc cảm nhận mùi.

• Sự hoạt hoá các thụ thể adenosine chủ yếu là điều biến chức năng tế bào bằng cách thay đổi mức độ của chất đưa tin thứ hai bên trong tế bào.

• Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) và diacylglycerol (DAG) sẽ hoạt hoá protein kinase A và protein kinase C dẫn đến sự phosphoryl hoá các protein khác.
• Nếu các protein được phosphoryl hoá là các yếu tố sao chép, điều này sẽ mang lại các thay đổi lâu dài trong diễn giải của gen và do đó ảnh hưởng đến chức năng của tế bào.