Nghiên cứu tổng hợp và tác dụng chống ung thư của các dẫn xuất alkaloid nhân indole mới

Ung thư là một nhóm các bệnh được đặc trưng bởi sự phát triển không kiểm soát và sự lan truyền của các tế bào bất thường. Trên toàn thế giới ước tính khoảng 14 triệu trường hợp ung thư mới mỗi năm. Trong năm 2017, khoảng 600.920 người Mỹ chết vì ung thư, gần 1.650 người chết mỗi ngày. Một số hợp chất thiên nhiên tiêu biểu, chẳng hạn như alkaloid indole đã cho thấy hoạt tính chống bệnh ung thư đáng kể. Alkaloid dừa cạn là một họ các hợp chất indole dạng dimer được phân lập từ cây dừa cạn Catharanthus roseus, họ Apocynaceae và đại diện cho một trong những lớp chất chống ung thư quan trọng nhất. Hoạt tính chống ung thư của alkaloid dừa cạn được phát hiện từ những năm 50 của thế kỷ 20. Hơn 40 năm sau đó, hai loại thuốc vinblastine 1 và vincristine 2 vẫn được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư;  các dẫn chất bán tổng hợp, chẳng hạn như vindesine (3; Eldesine®), vinorelbine (4; Navelbine®), và gần đây hơn, một dẫn xuất chứa flo, vinflunine (5; Javlor®) đã lần lượt được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Những nỗ lực nghiên cứu của các nhà khoa học nhằm tìm kiếm các hợp chất khác có độc tính thấp hơn và khả năng điều trị cao hơn vẫn đang được tiếp tục.

Một số alkaloid Dừa Cạn được sử dụng trong lâm sàng

Xuất phát từ tính cấp thiết trong thực tiễn và tiếp nối các kết quả nghiên cứu đã thực hiện trước đó, nhóm các nhà khoa học thuộc Trung tâm nghiên cứu xuất sắc liên ngành về lĩnh vực các hợp chất thiên nhiên Việt Nam – Vương Quốc Anh do PGS.TS Ngô Quốc Anh đứng đầu, trực thuộc Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã chủ trì thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của alkaloid nhân indole” với mục tiêu tổng hợp các dẫn xuất mới của alkaloid dừa cạn và đánh giá hoạt tính kháng ung thư của chúng. Sau 2 năm thực hiện, đề tài đã đạt được các kết quả chính như:

• Tổng hợp thành công 20 chất hợp chất alkaloid nhân indole mới từ các alkaloid dừa cạn thiên nhiên như catharanthine, vindoline, vinblastine và vincristine; thăm dò hoạt tính gây độc trên 2 dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2 của 20 dẫn chất mới. Hầu hết các chất đều có hoạt tính tốt ngưỡng 1-10 µM, một số chất có hoạt tính tương đương vinblastine (1 - 10 nM) và tốt hơn elipcitine.
• Đã lựa chọn 8 hợp chất có độc tính tế bào mạnh trên in vitro để tiến hành mô phỏng quá trình gắn kết trên đích tác dụng tubulin (docking experiment) bằng một số phần mềm chuyên dụng. Kết quả cho thấy 02 dẫn chất alkaloid dừa cạn mới có độc tính tế bào mạnh nhất thì cũng có ái lực tương tác mạnh nhất với tubulin, tương đương chất chuẩn vinblastine.

Mô phỏng quá trình gắn kết trên đích tác dụng tubulin (docking experiment)

• Đã tiến hành nghiên cứu cơ chế sinh học in vitro của 02 chất tiêu biểu chlorochablastine và chlorochacristine trên một số đặc tính như apoptosis, cell cycle, anti-proliferation so với các thuốc ung thư thương phẩm nhóm alkaloid dừa cạn như vinblastine, vincristine, vinorelbin và vinflunine. Kết quả hai chất được lựa chọn có cơ chế tác dụng tương tự như vinflunine là một alkaloid dừa cạn bán tổng hợp thương phẩm thế hệ mới nhất hiện nay, mở ra khả năng nghiên cứu tiếp các chất trên định hướng sử dụng trong lâm sàng.

Hai chất chlorochablastine và chlorochacristine

Đề tài đã công bố 01 bài báo trên tạp chí thuộc danh mục ISI và 02 bài báo trên Tạp chí Hóa học. Ngoài ra, đề tài đã góp phần đào tạo 01 tiến sĩ và 01 thạc sĩ. 

Đề tài đã được Hội đồng nghiệm thu cấp Viện Hàn lâm họp ngày 03/10/2017 đánh giá xếp loại xuất sắc.

Nguồn tin: PGS.TS. Ngô Quốc Anh - Viện Hóa học 
Xử lý tin: Minh Tâm