Phát triển liệu pháp miễn dịch mới không gây độc cho điều trị ung thư vú

Việc phát triển một liệu pháp miễn dịch đặc hiệu khối u hiệu quả, không gây độc là mục tiêu duy nhất trong cuộc chiến chống ung thư, đặc biệt là trong di căn. Trongnghiên cứu được công bố trên tạp chí Journal of the American Chemical Society ngày 2/12/2016, các nhà nghiên cứu đã phát triển hạt nano ZnP@pyro gây đáp ứng miễn dịch và không có tính độc nhằm điều trị hiệu quả di căn ung thư vú bằng cách kết hợp liệu pháp quang động (Photodynamic therapy - PDT) và liệu pháp miễn dịch khóa các điểm kiểm soát(Checkpoint blockade-based immunotherapies).

Hình 1: Kết hợp liệu pháp ZnP@pyro PDT gây đáp ứng miễn dịch và liệu pháp khóa PD-L1 cho việc điều trị di căn khối u.

Liệu pháp quang động học (PDT) là một phương pháp trị liệu được sử dụng trong lâm sàng, ít xâm lấn, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch chống khối u. Trong PDT, một chất nhạy sáng (photosensitizer - PS) tích lũy trong khối u sẽ được hoạt hóa với ánh sáng có chiều dài bước sóng nhất định với sự có mặt của O để tạo thành ROS (reactive oxygen species). ROS này sẽ giết trực tiếp khối u bằng việc thúc đẩy quá trình hoại tử và/hoặc quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và giết gián tiếp bằng việc ngăn hình thành mạch máu tới khối u và tạo ra đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khối u.

Hạt ZnP sử dụng trong bài báo được tổng hợp lần đầu tiên bằng sự trùng hợp giữa ion Zn2+ và pyrophosphate trong sự có mặt của muối natri 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate. ZnP sau đó tiếp tục được bọc với hỗn hợp lipid chứa 1,2-dioleyl-sn-gylcero-3-phosphocholine (DOPC), cholesterol, pyrolipid và 1,2-diastearoyl-sn-gylcero-3- phosphoethanolamine-N-[amino(polyethylene glycol)2000] (DSPE-PEG2k) theo tỉ lệ mol 2:1:1:1 để thu được hạt ZnP@pyro. Bằng các kỹ thuật phân tích tế bào theo dòng chảy, quan sát hình ảnh dưới kính hiển vi đồng tiêu và nhuộm miễn dịch huỳnh quang, các kết quả được đưa ra trong bài báo cho thấy các ưu điểm của hạt ZnP@pyro và tính khả thi của việc kết hợp phương pháp PDT và liệu pháp miễn dịch khóa điểm kiểm soát (checkpoint) trong việc điều trị ung thư.

Hình 2: Mô hình hạt nano ZnP@pyro với lõi Zn-pyrophosphate và vỏ là lớp lipid kép.

Trước hết, ZnP@pyro cho thấy khả năng tồn tại tuần hoàn trong máu trong một thời gian dài và sự tích lũy cao trong khối u. Sau khi được giải phóng, pyrolipid có thể hấp phụ ánh sáng để tạo ra ROS độc với nhiệm vụ giết các tế bào khối u bằng việc kích thích sự chết theo chương trình (apoptosis) và/ hoặc hoại tử. ZnP@pyro sẽ không gây độc cho tế bào nếu không được chiếu xạ (IC50 > 5 µM), nhưng sẽ gây độc cao nếu được chiếu xạ ở liều nhẹ 54 J/cm2. Điều này đã chỉ ra một trong các ưu điểm của hạt ZnP@pyro, chủ yếu nhắm đích và tiêu diệt các tế bào ung thư mà không gây hại tới các tế bào thường nếu không được chiếu xạ. Phương pháp PDT sử dụng hạt ZnP@pyro còn kích hoạt kiểu hình miễn dịch của tế bào khối u in vitro và in vivo, kích hoạt phản ứng viêm cấp tính in vivo. Phương pháp PDT kết hợp với liệu pháp hóa PD-L1 giúp loại bỏ khối u sơ cấp 4T1 và ngăn chặn ung thư phổi. Sự kết hợp hai phương pháp đã làm giảm đáng kể các hạch (nodules) trong khối u: chỉ có 1 hoặc 2 hạch được tìm thấy ở phổi của những bệnh nhân được điều trị kết hợp cả hai phương pháp. So với 31± 6 hạch khối u được tìm thấy ở nhóm đối chứng PBS. Việc kết hợp hai phương pháp cũng làm giảm một cách ý nghĩa tỉ lệ di căn ở ung thư phổi với phần trăm là 0.4%, chỉ ra rằng việc điều trị kết hợp có hiệu quả cao hơn trong việc ngăn chặn di căn sang phổi so với khi điều trị bằng ZnP@pyro PDT hoặc anti-PD-L1 một mình. Phổi sau đó cũng được tách ra, các tế bào được nuôi cấy trong sự có mặt của 60 µM 6-thioguanine khoảng 10 ngày. Do các tế bào khối u 4T1 kháng với 6-thioguanine nên chỉ những tế bào khối u di căn mới có thể sinh trưởng và hình thành khuẩn lạc. Việc điều trị kết hợp hai liệu pháp khiến số lượng khuẩn lạc giảm đáng kể, chỉ khoảng 6± 3 so với các phương pháp PBS, ZnP@pyro PDT- và điều trị anti-PD-L1 cho rất nhiều khuẩn lạc.

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh được liệu pháp PDT cũng có thể giúp tăng khả năng đáp ứng miễn dịch của khối u và kích hoạt sự viêm cấp tính, do đó tạo ra miễn dịch đặc hiệu khối u. Sự kết hợp ZnP@pyro với việc chiếu xạ và phương pháp khóa PD-L1 đã kích hoạt việc loại bỏ hoàn toàn các khối u sơ cấp được chiếu xạ (hiệu ứng synergistic) và kiểm soát hiệu quá các khối u ở xa không được chiếu xạ (hiệu ứng abscopal), các khối u giảm 92% về kích thước so với các nhóm đối chứng PBS. Đồng thời, sự kết hợp hai phương pháp cũng hoạt hóa đáp ứng miễn dịch chống ung thư hệ thống.

Nghiên cứu đã cho thấy các ưu điểm và tiềm năng to lớn của việc sử dụng kết hợp hai phương pháp liệu pháp quang động (PDT) và liệu pháp miễn dịch khóa các điểm kiểm soát (checkpoint) ở các bệnh nhân ung thư vú, mở ra hy vọng về một liệu pháp điều trị hiệu quả trong cuộc chiến chống ung thư trong tương lai.

Bài báo:

Xiaopin Duan et al., "Photodynamic Therapy Mediated by Nontoxic Core-Shell Nanoparticles Synergize with Immune Checkpoint Blockade to Elicit Antitumor Immunity and Antimetastatic Effect on Breast Cancer", J. Am. Chem. Soc., December 2, 2016.

Lược dịch Biomedia Việt Nam